Россия
Россия
Россия
Аннотация. Цель работы – оценить некоторые аспекты токсикологической безопасности специфического иммунобиостимулятора «Трансфер-фактор» в моделях лабораторных животных. Методы. Эксперименты выполнены на мышах, крысах и морских свинках. Оценка токсикологической безопасности препарата «Трансфер-фактор» включала определение следующих характеристик: хроническая токсичность, оценка специфической активности, оценка эмбриотоксических и тератогенных свойств, оценка аллергизирующих свойств. Результаты. Установлено, что введение препарата «Трансфер-фактор» в хроническом токсикологическом эксперименте сопровождается развитием в организме грызунов тремора мышц, продолжительность которого зависит от вводимой дозы, способа введения и времени экспозиции, но при этом увеличивается их масса тела на 6,29–10,63 %. При аутопсии животных опытных групп не выявлено видимых изменений в расположении внутренних органов и скопления жидкости в брюшной и плевральной полостях, хотя отмечены некоторые патологические изменения цвета, консистенции и размера легких, селезенки, печени и сердца. Массовые коэффициенты данных органов изменяются на фоне увеличения дозы препарата «Трансфер-фактор», особенно при внутрибрюшинном способе введения, до 10,39 %. Тестируемый препарат в реакции бласттрансформации лимфоцитов увеличивает количество бластов с 0,20 до 1,40 %. Совокупность данных позволяет констатировать, что препарат «Трансфер-фактор» в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 относится к IV классу опасности «вещества малоопасные» и может быть рекомендован для дальнейших клинических испытаний, в которых не будет использована дозировка, превышающая 6 мл/кг живой массы, при введении которой у лабораторных животных развивается комплекс изменений во внутренних органах. Научная новизна. Введение «Трансфер-фактора» не оказывает влияния на состояние и функции репродуктивных органов (матка, яичники) беременных крыс, а также не проявляет отрицательного эмбриотоксического и тератогенного эффекта в их организме. При исследовании аллергизирующих свойств препарата выявлено, что он не вызывает в организме морских свинок реакцию общей анафилаксии, не оказывает раздражающего действия на кожу в реакции иммунных комплексов и конъюнктиву глаза в конъюнктивальном тесте.
трансфер-фактор, острая токсичность, мыши, крысы, морские свинки, аллергизирующие свойства, бласттрансформация лейкоцитов
1. Brai A., Poggialini F., Vagaggini C., Pasqualini C., Simoni S., Francardi V., Dreassi E. Tenebrio molitor as a Simple and Cheap Preclinical Pharmacokinetic and Toxicity Model. // International Journal of Molecular Sciences. 2023. No. 24 (3). Article number 2296. DOI:https://doi.org/10.3390/ijms24032296.
2. Гуськова Т. А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований // Токсикологический вестник. 2010. № 5 (104). С. 2–5.
3. Martignoni M., Groothuis G. M., de Kanter R. Species differences between mouse, rat, dog, monkey and human CYP-mediated drug metabolism, inhibition and induction // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2006. No. 2 (6). Рр. 875–894. DOI:https://doi.org/10.1517/17425255.2.6.875.
4. Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» № 61 от 12.04.2010 (ред. от 30.01.2024). Статья 4. Основные понятия, используемые в настоящем Федеральном законе [Электронный ресурс]. URL: https://sudact.ru/law/federalnyi-zakon-ot-12042010-n-61-fz-ob/glava-1/statia-4/ (дата обращения: 27.06.2024).
5. Yamagata Y., Yamada H., Horii I. Current status and future perspective of computational toxicology in drug safety assessment under ontological intellection // The Journal of Toxicological Sciences. 2019. No. 44 (11). Рр. 721–735. DOI:https://doi.org/10.2131/jts.44.721.
6. Loiodice S., Nogueira da Costa A., Atienzar F. Current trends in silico, in vitro toxicology, and safety biomarkers in early drug development // Drug and Chemical Toxicology. 2019. No. 42 (2). Рр. 113–121. DOI:https://doi.org/10.1080/01480545.2017.1400044.
7. Васильев А. Н. Качественные доклинические исследования – необходимый этап разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов // Антибиотики и химиотерапия. 2012. № 57 (1-2). С. 41–49.
8. Horii I. The principle of safety evaluation in medicinal drug – how can toxicology contribute to drug discovery and development as a multidisciplinary science? // The Journal of Toxicological Sciences. 2016. No. 41 (Special). Рр. SP49–SP67. DOI:https://doi.org/10.2131/jts.41.SP49.
9. Yamagata Y., Yamada H. Ontological approach to the knowledge systematization of a toxic process and toxic course representation framework for early drug risk management. // Scientific Reports. 2020. No. 10 (1). Article number 14581. DOI:https://doi.org/10.1038/s41598-020-71370-7.
10. Ankley G. T., Edwards S. W. The Adverse Outcome Pathway: A Multifaceted Framework Supporting 21st Century Toxicology // Current Opinion in Toxicology. 2018. No. 9. Рр. 1–7. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cotox.2018.03.004.
11. Draskau M. K., Spiller C. M., Boberg J., Bowles J., Svingen T. Developmental biology meets toxicology: contributing reproductive mechanisms to build adverse outcome pathways. // Molecular Human Reproduction. 2020. No. 26 (2). Рр. 111–116. DOI:https://doi.org/10.1093/molehr/gaaa001.
12. Гуськова Т. А. Лекарственная токсикология и безопасность лекарственных средств // Токсикологический вестник. 2014. № 2 (125). С. 2–5.
13. Западнюк И. П., Западнюк В. И., Захария Е. А., Западнюк Б. В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте: учебное пособие / 3-е изд., перераб. и доп. Киев: Вища школа, 1983. 383 с.
14. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р. У. Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. Москва: ОАО «Издательство „Медицина“», 2005. 832 с.
15. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под общей редакцией А. Н. Миронова. Ч. 1. Москва: Гриф и К, 2012. 944 с.
16. Бурков П. В., Дерхо М. А., Ребезов М. Б., Щербаков П. Н., Дерхо А. О., Степанова К. В. Иммунологический статус свиноматок в ходе репродуктивного цикла и коррекция его состояния биостимулятором антигенонаправленного действия // Аграрная наука. 2023. № 12. С. 58–66. DOI:https://doi.org/10.32634/0869-8155-2023-377-12-58-66.
17. Burkov P. V., Shcherbakov P. N., Derkho M. A., Rebezov M. B., Stepanova K. V., Derkho A. O., Ansori A. N. M. Pathological features of the lungs and liver of piglets under conditions of constant vaccination of livestock against circovirus infection // Theory and Practice of Meat Processing. 2023. No. 1. Рр. 4–11. DOI:https://doi.org/10.21323/2414-438X-2023-378-1-4-11.
18. Бурков П. В., Дерхо М. А., Ребезов М. Б., Щербаков П. Н. Цирковирус как фактор контролирующий беременность // Аграрная наука. 2023. № 8. С. 27–35. DOI:https://doi.org/10.32634/0869-8155-2023-373-8-27-35.
19. Бурков П. В., Ребезов М. Б., Дерхо М. А., Щербаков П. Н., Дерхо А. О. Иммунометаболические особенности формирования поствакцинального иммунитета против ЦВС-2 у свиноматок // Аграрная наука. 2024. № 7. С. 38–48. DOI:https://doi.org/10.32634/0869-8155-2024-384-7-38-48.
20. Бурков П. В., Дерхо М. А., Ребезов М. Б., Щербаков П. Н., Дерхо А. О. Экспериментальное исследование острой токсичности внутримышечной формы специфического иммунобиостимулятора ‒ трансфер-фактора. // Аграрная наука. 2024. № 9. С. 40–47. DOI:https://doi.org/10.32634/0869-8155-2024-386-9-40-47.
21. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» [Электронный ресурс]. URL: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=278397 (дата обращения: 07.06.2024).
22. ГОСТ 33216-2014 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами [Электронный ресурс]. URL: https://internet-law.ru/gosts/gost/62388 (дата обращения: 03.05.2024).
23. ГОСТ 33215-2014 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур [Электронный ресурс]. URL: https://internet-law.ru/gosts/gost/61242/ (дата обращения: 03.05.2024).
24. ГОСТ 34566-2019 Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия. [Электронный ресурс]. URL: https://internet-law.ru/gosts/gost/71578 (дата обращения: 03.05.2024).
25. ГОСТ Р 51232-98 Вода питьевая. Общие требования к организации и методам контроля качества [Электронный ресурс]. URL: https://internet-law.ru/gosts/gost/8951 (дата обращения: 28.05.2024).
26. Манина И. В., Сергеев В. Ю., Голубцова Н. В., Сергеев А. Ю. Модификация реакции бласттрансформации лимфоцитов для применения в аллергологической практике // Российский биотерапевтический журнал. 2018. Т. 17, № 2. С. 88–92. DOI:https://doi.org/10.17650/1726-9784-2018-17-2-88-92
27. Andrade E. L., Bento A. F., Cavalli J., Oliveira S. K., Schwanke R. C., Siqueira J. M., Freitas C. S., Marcon R., Calixto J. B. Non-clinical studies in the process of new drug development - Part II: Good laboratory practice, metabolism, pharmacokinetics, safety and dose translation to clinical studies. // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2016. № 49 (12). Рр. e5646. DOI:https://doi.org/10.1590/1414-431X20165646.
28. Остроумова Т. М., Толмачева В. А. Остроумова О. Д. Лекарственно-индуцированный тремор // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022. № 14 (2). С. 4–10. DOI:https://doi.org/10.14412/2074-2711-2022-2-4-10
29. Morgan J. C., Kurek J. A., Davis J. L., Sethi K. D. Insights into Pathophysiology from Medication-induced Tremor // Tremor Other Hyperkinet Mov (N. Y.). 2017. No. 7. Article number 442. DOI:https://doi.org/10.7916/D8FJ2V9Q.
30. Выборная К. В., Соколов А. И., Кобелькова И. В., Лавриненко С. В., Клочкова С. В., Никитюк Д. Б. Основной обмен как интегральный количественный показатель интенсивности метаболизма // Вопросы питания. 2017. Т. 86. № 5. С. 5–10. DOI:https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00069.
31. Gifford C. A., Holland B. P., Mills R. L., Maxwell C. L., Farney J. K., Terrill S. J., Step D. L., Richards C. J., Burciaga Robles L. O., Krehbiel C. R. Growth and Development Symposium: Impacts of inflammation on cattle growth and carcass merit. // Journal of Animal Science. 2012. No. 90 (5). Рр. 1438–1451. DOI:https://doi.org/10.2527/jas.2011-4846.
32. Сорокина А. В., Алексеева С. В., Еремина Н. В., Дурнев А. Д. Опыт проведения клинико-лабораторных исследований в доклинической оценке безопасности лекарств (часть 2: биохимические и патоморфологические исследования) // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019. № 9 (4). С. 272–279. DOI:https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-4-272-279.
33. Луговик И. А., Макарова М. Н. Токсикологические исследования. Референтные интервалы массовых коэффициентов внутренних органов на выборке, состоящей из 1000 аутбредных крыс // Лабораторные животные для научных исследований. 2021. № 1. DOI:https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-01-01.
34. Юшков Б. Г., Климин В. Г., Северин М. В. Система крови и экстремальные воздействия на организм / Екатеринбург: УРО РАН, 1999. 199 с.
35. Ilina T., Kashpur N., Granica S., Bazylko A., Shinkovenko I., Kovalyova A., Goryacha O., Koshovyi O. Phytochemical Profiles and In Vitro Immunomodulatory Activity of Ethanolic Extracts from Galium aparine L. // Plants (Basel). 2019. № 8 (12). Article number 541. DOI:https://doi.org/10.3390/plants8120541.
36. Булычева Т. И., Дейнеко Н. Л., Григорьев А. А. Иммунохимическая оценка стимуляции лимфоцитов фитогемаггютинином реакции бласттрансформации лимфоцитов с моноклональными антителами KI-67 // Клиническая лабораторная диагностика. 2014. № 7. С. 51–54.
37. Pletnev V. V. Study of embryotoxic and teratogenic properties of Medicine No. 60 and evaluation of its effect on the reproductive function of rats. // Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology. 2022. No. 29 (1). Рр. e40–e49. DOI:https://doi.org/10.47750/jptcp.2022.885.
38. Dong Z., Tang S. S., Ma X. L., Tan B., Tang Z. S., Li C. H., Yang Z. H., Zeng J. G. Acute, chronic, and genotoxic studies on the protopine total alkaloids of the Macleaya cordata (willd.) R. Br. in rodents. // Front Pharmacology. 2022. № 13. Рр. 987800. DOI:https://doi.org/10.3389/fphar.2022.987800.
39. Seegmiller R. E., Cook N., Goodwin K., Leishman T., Graf M. Assessment of Gross Fetal Malformations: The Modernized Wilson Technique and Skeletal Staining. // Methods in Molecular Biology. 2019; № 1965. Рр. 421–434. DOI:https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9182-2_27.
40. Бородина А. Ю., Крышень К. Л., Савченко А. Ю., Макарова М. Н., Макаров В.Г. Изучение эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия нового противотуберкулезного препарата тиозонид у беременных кроликов // Безопасность и риск фармакотерапии. 2023. Т. 11, № 2. С. 191–204. DOI:https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-191-204.
41. Крышень К. Л., Кательникова А. Е., Мужикян А. А., Макарова М. Н., Макаров В.Г. Регуляторные и методические аспекты изучения аллергизирующих свойств новых лекарственных средств на этапе доклинических исследований // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018. № 8 (1). С. 44–55. DOI:https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-1-44-55.
42. Ампилогова И. Н., Карлина М. В., Макаров В. Г., Макарова М. Н. Взаимосвязь фармацевтической разработки и доклинических исследований (обзор) // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023. Т. 12. № 2. С. 155–163. DOI:https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-2-155-163.
43. Гущин И. С. Сомнения и надежды в учении об аллергии. // Иммунология. 2023. Т. 44, № 4. С. 471–480. DOI:https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-4-471-480.
